• Доказательная медицина

  • Дизайн медицинских исследований

  • Пивина Л.М, к.м.н., ассистент

  • кафедры внутренних болезней № 2


Предшествующие события

  • Уменьшение младенческой смертности и быстрый рост населения

  • Изменение структуры заболеваемости с острых заболеваний к преобладанию хронических

  • Изменение этиологической природы заболеваний – с инфекционных агентов на поведенческие факторы

  • Бурное развитие медицинской науки и рост медицинских технологий

  • Развитие систем социального страхования


Что означает доказательная медицина?

  • “…добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для принятия решений в оказании помощи конкретному пациенту.”

          • (Sackett D., Richardson W., Rosenberg W., Haynes R. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone , 1997.)

Концепция доказательной медицины

  • Цель концепции доказательной медицины – дать врачам возможность найти и использовать при принятии клинических решений научно обоснованные факты, полученные в ходе корректно проведенных клинических исследований, повысить точность прогноза исходов врачебных вмешательств.

  • Концепция базируется на двух основных идеях:

  • Каждое клиническое решение врача должно приниматься с учетом научных данных

  • Вес каждого факта тем больше, чем строже методика научного исследования, в ходе которого он был получен.

  • Пальцев М.А. 2006г


Когда появилась доказательная медицина?

  • 1940 г - Первые рандомизированные исследования (использование стрептомицина при туберкулезе)

  • 1960 г - трагедия, связанная с талидомидом

  • 1962 г - Комитет США по контролю за медикаментами и продуктами питания ввел правила, требующие проведения контролируемых исследований новых препаратов

  • 1971 г - Кокран поднял вопрос о недостаточности научных доказательств

  • 1980-90 гг – Привлечение внимания к необходимости включения систематических обзоров в клинические руководства

  • 1994 г. - первый Cochrane colloquium в Оксфорде

  • 1994 г. - термин EBM

  • 1996 г. - большинство Британских докторов уже знают термин EBM

  • 1996 г. - британский министр здравоохранения заявил, что его главная задача состоит в том, чтобы продвигать концепцию EBM

  • 1996 г. - термин EBM в заголовках ведущих британских газет

  • 1999 г. - BMJ издает справочник по EBM (тираж в США ½ млн. экз.)

  • 2001 г. – немецкое, испанское, русское, японское издания


  • ДМ была названа в честь Арчи Кокрана (Archie Cochrane) английского эпидемиолога, указавшего на необходимость оценивать с помощью контролируемых клинических исследо-ваний роль конкретного клинического вмешательства и хранить результаты в специальной базе данных по эффективности оказания медицинской помощи.

  • Им впервые была сформулирована концепция доказательной медицины.


  • В исследованиях показано, что

  • для 2/3 пациентов врачи

  • нуждаются в информации, но

  • получают ее лишь в

  • небольшом числе случаев. Где взять необходимую информацию?


  • Наблюдения показывают, что в некоторых отечественных журналах до ½ статей носят рекламный характер по содержанию, оформлению, или связаны с печатной рекламой


Чтобы идти в ногу со временем…….

  • «… врачу необходимо читать 10 журналов, примерно 70 оригинальных реферативных статей в месяц….»

  • Sackett D.L. (1985)

  • «…необходимо читать по 15 статей 365 дней в году…»

  • McCrory D.C. (2002)

  • Время, которым располагает практикующий врач для чтения, – менее 1 часа в неделю


Взаимоотношения практикующего врача и медицинской информации

  • Информационный бум

  • Затруднения в нахождении достоверной («доказательной») информации

  • Затруднения в анализе информации

  • Затруднения в принятии эффективных клинических решений

  • Врачебные ошибки

  • Назначение необоснованных вмешательств


Обоснование необходимости регулирования

  • В США 98 000 смертей с год от врачебных ошибок (IOM, 2000)

  • Только 30% медицинских вмешательств с надежно доказанной эффективностью

  • Широко распространены неэффективные (а иногда вредные) вмешательства

  • Вмешательства с доказанной эффективностью получают далеко не все нуждающиеся




  • Примение кокарбоксилазы, рибоксина, аспаркама

  • Парентеральное введение витаминов как вспомогательное лечение

  • Назначение ангиопротекторов, рассасывающих препаратов


  • Профилактическое назначение железа и фолиевой кислоты беременным – положительное влияние на здоровье матери и новорожденного

  • Маммография для раннего выявления рака молочной железы




Влияние реабилитационных тренировочных программ на исходы КБС у больных, перенесших инфаркт миокарда за 3 года реабилитации (метаанализ)


Составляющие качественного медицинского ухода (Haynes et al’96)


Клиническая эпидемиология

  • В основе ДМ лежит клиническая эпидемиология являющаяся разделом медицины, использующим эпидемиологический метод для получения медицинской информации, основанной только строго доказанных научных фактах, исключающих влияние систематических и случайных ошибок.


Чувства, которые у нас вызывают научные исследования



FraminghamHeartStudy (Фремингемское исследование) Массачусетс, под эгидой Heart, Lungand Blood

    FraminghamHeartStudy (Фремингемское исследование) типичный пример клинической эпидемиологии. Это исследование началось в 1948 г. с целью исследования сердечно-сосудистого здоровья в городе Фремингем, штат Массачусетс, под эгидой Национального Института Сердца (в последствии был переименован вНациональный Институт Сердца, Легких и Крови: NationalHeart, Lungand Blood Institute; NHLBI). Первоначально исследование охватило 5209 мужчин и женщин. В 1971 г. в него вошли 5124 представителя второго поколения участников -“потомство”. Сейчас исследователи планируют начать обследование 3500 внуков тех лиц, кто вошел в исследование более 50 лет назад – “третье поколение“. Исследование не имеет себе равных по продолжительности и величине когорты и его значение для современной медицины, и в первую очередь кардиологии, трудно переоценить. За годы тщательного наблюдения за участниками исследования были выявлены основные факторы риска, ведущие к заболеваниям сердечно-сосудистой системы: повышенное давление, повышенный уровень холестерина в крови, курение, ожирение, диабет и т.д. С момента начала по результатам исследования было опубликовано около 1200 статей в основных мировых медицинских журналах.


  • Отклонение от нормы Здоров или болен

  • Диагноз Насколько точны методы

  • Частота Насколько часто встречается данное заболевание

  • Риск Какие факторы связаны с повышенным риском заболевания

  • Прогноз Каковы последствия заболевания

  • Лечение Как изменится течение заболевания при лечении?

  • Профилактика Существуют ли методы предупреждения болезни у здоровых? Улучшается ли течение заболевания при его раннем распознавании и лечении?

  • Причина Какие факторы приводят к заболеванию?

  • Стоимость Сколько стоит лечение данного

  • заболевания?


Частота

  • Частота

  • Риск

  • Прогноз

  • Лечение

  • Профилактика

  • Причина



Ретроспективные

  • Ретроспективные (retrospective study) – оценивается уже прошедшие события (например, по историям болезни)

  • Проспективные (prospective study) – вначале составляется план исследования, устанавливается порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование по этому плану.


Классификация исследований по дизайну

  • 1. Обсервационные исследования (исследования - наблюдения)

  • одна или более групп пациентов описываются и наблюдаются по определенным характеристикам

  • 2. Экспериментальные исследования

  • оцениваются результаты вмешательства (препарат, процедура, лечение и т.д.), участвуют одна, две или более группы. Наблюдается предмет исследования


Классификация научных клинических исследований



Структура исследований

  • По времени:

  • Поперечные исследования

  • Продольные исследования


Продольные исследований


Описание случаев

  • Описательные обзоры – наиболее «читаемые» научные публикации, которые отражают позицию автора по конкретной проблеме

  • Чаще всего представляют историю болезни одного пациента

  • Один из способов осмысления сложных клинических ситуаций

  • Но не имеет научной доказательности


Серии клинических случаев и клинические случаи


Типы обсервационных исследований Исследование серии случаев или описательное исследование

  • Описание серии случаев – исследование одного и того же вмешательства у отдельных последовательно включенных больных без группы контроля.

  • Например, сосудистый хирург может описать результаты реваскуляризации сонных артерий у 100 больных с ишемией головного мозга.


Типы обсервационных исследований Исследование серии случаев или описательное исследование, особенности

  • описывается определенное количество интересующих характеристик в наблюдаемых малых группах пациентов

  • относительно короткий период исследования

  • не включает никаких исследовательских гипотез

  • не имеет контрольных групп

  • предшествует другим исследованиям

  • этот вид исследования ограничен данными об отдельных больных


Исследование случай - контроль (case control study)

  • Исследование, структура которого предусматривает сравнение двух групп участников с развившимся и не развившимся клиническим исходом (обычно неблагоприятным) с целью выявления различий во влиянии определенных факторов риска на развитие этого клинического исхода.

  • Такая структура исследования наиболее пригодна при попытках определить причину возникновения редко встречающихся заболеваний, например, развитие нарушений со стороны ЦНС у детей после применения коклюшной вакцины.


Случаи:

  • Случаи: наличие заболевания или исхода

  • Контроль: отсутствие заболевания или исхода

  • Ретроспективно оцениваются возможные причины или факторы риска заболевания, но это не исторический контроль

  • Отвечает на вопрос «Что произошло?»

  • Продольное или лонгитудиальное исследование


Исследования«случай-контроль»

  • Дизайн


Преимущества и недостатки Случай-контроль

  • Преимущества

    • Лучший дизайн для редких заболеваний или условий, требующих длительные временные промежутки
    • Используются для тестирования первичных гипотез
    • Очень кратковременные
    • Наименее дорогие

  • Недостатки

    • Большое количество смещений и систематических ошибок
    • Зависит от качества первичных описаний и измерений
    • Трудности в подборе соответствующей контрольной группы

  • Исследование, структура которого позволяет проследить за группой (когортой) участников и выявить различия в частоте развития у них определенных клинических исходов.


  • Подбирается группа пациентов на предмет сходного признака, которая будет прослежена в будущем

  • Начинается с предположения фактора риска или исхода

  • Подвергшиеся воздействию ФР и Не подвергшиеся воздействию

  • Проспективное во времени, определение искомых факторов в экспонированной группе

  • Отвечает на вопрос «Заболеют ли люди, если они подверглись воздействию фактора риска?»

  • В основном – проспективные, но встречаются и исторические когортные (ретроспективные)


Дизайн

  • Дизайн


Преимущества и недостатки Когортные испытания

  • Преимущества

    • Лучший дизайн для изучения причин состояний, заболеваний, факторов риска и результатов.
    • Достаточно времени для получения строгих доказательств
    • Многих систематических ошибок можно избежать (возникают, если исход известен заранее)
    • Позволяет оценить связь между воздействием фактора риска и несколькими заболеваниями

  • Недостатки

    • Лонгитудинальное
    • Дорогое (исследования большего числа людей)
    • Позволяет оценить связь между заболеванием и воздействием относительно небольшого числа факторов (тех, что были определены в начале исследования)
    • Не могут использоваться для редких заболеваний (размер выборки должен быть больше, чем число лиц с изучаемым заболеванием)

Типы обсервационных (описательных) исследований Поперечное исследование (распространенность)

  • Данные собираются в определенный момент времени

  • Типы:

      • Распространенности заболевания или исхода
      • Изучение течения заболевания, стадийности

  • Отвечают на вопрос «Сколько?»


Исследования распространённости

  • Дизайн


ТЕРМИНОЛОГИЯ

  • Преваленс (Prevalence) – распространенность. Пример: преваленс ИБС в популяции количество лиц с ИБС/общая численность популяции в процентах.

  • Инциденс (Incidence) – первичная заболеваемость. Пример: инциденс бронхиальной астмы у детей г. Семей = число новых случаев астмы у детей г. Семей / количество детей, проживающих в г. Семей.

  • Преваленс (Р) тем выше, чем выше инциденс (I) и длительнее заболевание или состояние

  • Р = I x L


РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИСПЫТАНИЕ (РКИ) (Controlled Clinical Trials, CCT)

  • - ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ ЛЮБОГО МЕТОДА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

  • Обычно это исследование, в котором участников в случайном порядке (рандомизированно) распределяют в две группы - основную (где применяется изучаемое вмешательство) и контрольную (где применяется плацебо или другое вмешательство. Такая структура исследования позволяет сравнить эффективность вмешательств.


Схема типичного РКИ


Дизайн

  • Дизайн


Плацебо-контроль

  • Плацебо-контроль

  • Активное лечение

  • Сравнительная характеристика доз





Недостатки

  • Недостатки

  • Преимущества

    • самые лучшие данные для пациентов
    • меньше смещение (систематическая ошибка)
    • лучшее для оценки эффективности и проверки вмешательств
    • Если рандомизированное, самые строгое по дизайну и достоверные


Разработка Протокола исследования

  • Протокол (программа) клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.

  • Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.


Разработка Индивидуальной регистрационной карты

  • Индивидуальная регистрационная карта (ИРК) представляет собой средство сбора данных исследования на бумажных носителях, проводимого в исследовательском центре. В некоторых исследованиях для этих целей используются также электронные средства.


  • На первом этапе (1 фаза) клинического исследования исследователи изучают новое лекарство или метод лечения на небольшой группе людей (20-80 человек), для того чтобы сначала определить его безопасность, установить интервал безопасных доз и идентифицировать побочные эффекты.

  • На втором этапе (II фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается большей группе людей (100-300 человек), с целью убедиться, является ли оно эффективным, а также для дальнейшей проверки его безопасности.


Этапы (фазы) клинического исследования

    На третьем этапе (III фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается еще большим группам людей (1000-3000 человек) для подтверждения эффективности и безопасности, контроля побочных эффектов, а также для сравнения с часто используемыми препаратами и методами лечения, накопления информации, которая позволит использовать это лекарство или метод лечения безопасно.

    Четвертый этап (IV фаза) исследований проводится после того, как лекарство или метод лечения были разрешены для применения Министерством здравоохранения РК. Эти исследования продолжают тестирование изучаемого препарата или метода лечения с целью дальнейшего сбора информации о его воздействии на различные группы людей и выявлении любых побочных эффектов, проявляющихся при длительном использовании.


  • Обзор, представляющее собой серьезные научные исследования, в котором четко сформулирован изучаемый вопрос, подробно описаны методы, применяемые для поиска, отбора, оценки и обобщения результатов различных исследований, соответствующих изучаемому вопросу. Систематический анализ может включить в себя мета-анализ (но его применение необязательно).


Мета-анализ (meta-analysis)

  • Суммирование результатов нескольких исследований, посвященных одной и той же тематике

    • В основном составляется на основе систематизированных обзоров. Метод статистического анализа, в ходе которого объединяются результаты нескольких исследований, а итоговая оценка представлена в виде одного взвешенного показателя (при этом больший вес обычно присваивают крупным исследованиям или исследованиям более высокого методологического качества).


Дизайн медицинских исследований Выводы

  • РКИ – максимальное по силе, но часто дорогое и время- затратное

  • Хорошо подготовленные обсервационные исследования дают хорошие результаты выявления причин заболеваний, но не достаточно доказательны

  • Когортные исследования –лучшие для исследования течения болезней и выявлении факторов риска

  • Исследования случай-контроль быстрые и недорогие


Выбор методики исследования

  • Количественное исследование: призвано ответить на вопросы: “Сколько” и “Какое количество?” Направлено на выявление взаимосвязей, как правило, причинно-следственных связей между переменными.

  • Сбор информации по интересуемой проблеме и математический анализ полученных количественных данных.

  • Целью является выявление общих закономерностей, характерных не только для обследованной группы людей, но и для всей популяции в целом, что позволит исследователю интерпретировать проблему и сделать прогнозы.


Качественное исследование

  • Призвано ответить на вопросы: “Кто? Почему? Когда? и Где?” и направлено на более глубокое изучение проблемы.

  • Проблема рассматривается с различных точек зрения.

  • Целью исследования является раскрытие характерных для исследуемой популяции принципов (паттернов) по которым протекают интересующие нас явления и которые позволят дать более глубокое понимание проблемы.


Качественное исследование


Методы сбора данных:

  • Количественное

  • Тесты и различные методы измерения

  • Анкеты, вопросники

  • Формализованный сбор данных

  • Важными элементами являются:

    • Наличие контрольной группы
    • Рандомизация

Анализ полученных данных

  • Количественное

  • Статистика


Достоверность доказательств


Дизайн клинических исследований

Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:

· клиническое исследование в одной группе (single group design)

· клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)

· клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)

Клиническое исследование в одной группе

(single group design)

При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.

Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг -- Включение -- Исходное состояние -- Лечение -- Исходы

Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.

Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.

Клиническое исследование в параллельных группах

(parallel group design)

При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).

Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:

Лечение a -- Исходы a

Лечение b -- Исходы b

Где a, b -- различные препараты или различные дозы или плацебо

Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний т. о., проводятся в дизайне параллельных групп.

Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах -- это факториальная и неоднородная модели.

Факториальный дизайн -- это дизайн на оновании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).

Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг -- Включение -- Подготовительный период -- Исходное состояние -- Рандомизация --

Лечение a -- Исходы a

Лечение b -- Исходы b

Лечение с -- Исходы с

Лечение в -- Исходы в

Где a, b, c, d -- различные препараты или различные дозы или плацебо

Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.

Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований.

Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal (Discontinuation) Design)

Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. На рис. 5 представлена схема неоднородной модели исследований.

Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение - Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на лечение - Лечение или Плацебо

Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.

В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.

Недостатками неоднородных моделей являются:

· большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций

· значительная продолжительность исследования

Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.

Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.

"Перекрестная" модель

(Crossover Design)

В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.

Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния - Рандомизация - Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 - Отмывочный периодом - Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2

"Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" периодом.

"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "перекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.

Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной.

Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.

Теоретическая валидизация в социологическом исследовании: Методология и методы

Самая суть исследований смешанного типа - это исследовательские дизайны. Пройдя почти весь путь "Учебных материалов", ты готов получить и этот урок.

0 Нажми, если пригодилось =ъ

Исследовательский дизайн является комбинацией требований относительно сбора и анализа данных, необходимых для достижения целей исследования . Если же говорить об ИСТ, то соответствующие исследовательские дизайны имеют отношение, прежде всего, к особенностям комбинаторики элементов качественного и количественного подходов в рамках одного исследования.
Главными принципами организации дизайнов в ИСТ являются: 1) осознание теоретической направленности (theoretical drive) исследовательского проекта; 2) осознание роли заимствованных компонентов в исследовательском проекте; 3) соблюдение методологических допущений базового метода; 4) работа с максимально доступным количеством наборов данных . Первый принцип имеет отношение к цели исследования (поиск vs подтверждение), соответствующим видам научного размышления (индукция vs дедукция) и пригодным в данном случае методам. Согласно второму принципу исследователь должен уделять внимание не только основным стратегиям сбора и анализа данных, но и дополнительным, которые могли бы обогатить основную часть исследовательского проекта данными, которые важны и не могут быть получены с помощью основных методов. Третий принцип связан с необходимостью придерживаться основополагающих требований работы с данными того или иного типа. Сущность последнего принципа вполне очевидна и имеет отношение к привлечению данных из всех доступных релевантных источников.
Часто ИСТ «размещаются» на континууме между качественными и количественными исследованиями (см. рис. 4.1). Так, на представленном рисунке зона «А» обозначает использование исключительно качественных методов, зона «В» - в основном качественных, с некоторыми количественными компонентами, зона «С» - равноценное использование качественных и количественных методов (полностью интегрированные исследования), зона «D» - в основном количественных с некоторыми качественными компонентами, зона «Е» - исключительно количественных методов .


Рис. Качественно-смешанно-количественный континуум

Если же говорить о конкретных дизайнах ИСТ, то существует две основные типологии. Одна пригодна для случая, когда качественные и количественные методы используются на разных этапах одного исследования, другая - для случая, когда в рамках исследовательского проекта используются чередующиеся или параллельные качественное и количественное исследования .
Первая типология включает шесть дизайнов смешанного типа (см. табл. 4.2). Примером исследования, в котором на разных этапах используются качественные и количественные методы, является согласование концептов . В рамках этой исследовательской стратегии сбор данных осуществляется с помощью качественных методов (например, мозговой штурм или фокус-группы), а анализ является количественным (кластерный анализ и многомерное шкалирование). В зависимости от решаемых задач (поисковые или описательные) его можно отнести либо ко второму, либо к шестому дизайну.
Согласно второй типологии можно выделить девять дизайнов смешанного типа (см. табл. 3). Эта типология основывается на двух главных принципах. Во-первых, в исследовании смешанного типа важно определить статус каждой из парадигм - имеют ли качественное и количественное исследования одинаковый статус или же одно из них рассматривается в качестве главного, а второе - подчиненного. Во-вторых, важно определить, как будут проводиться исследования - параллельно или последовательно. В случае последовательного решения необходимо также определить, какое из них является первым, а какое вторым во временном измерении. Примером исследовательского проекта, подходящего под рамки данной типологии, может служить случай, когда на первой фазе проводится качественное исследование с целью построения теории (например, с помощью использования «обоснованной теории» Ансельма Страусса), а на второй - количественный опрос конкретной группы людей, к которой применима разработанная теория и в отношении которой необходимо сформулировать прогноз развития соответствующего социального явления или проблемы.

Таблица 1. Дизайны исследований смешанного типа, при использовании качественных и количественных методов в рамках одного исследования*

Цели исследования

Сбор данных

Анализ данных

Качественные цели

Качественный сбор данных

Количественный сбор данных

Качественный сбор данных

Проведение количественного анализа

Количественный сбор данных

Проведение качественного анализа

Количественные цели

Качественный сбор данных

Проведение качественного анализа

Количественный сбор данных

Проведение количественного анализа

Качественный сбор данных

Проведение количественного анализа

Количественный сбор данных

Проведение качественного анализа

* в данной таблице дизайны 2-7 носят смешанный характер, дизайн 1 является полностью качественным, дизайн 8 - полностью количественным.

Таблица 2. Дизайны исследований смешанного типа, при использовании качественного и количественного исследования, как различных фаз одного исследовательского проекта*

* "качес" обозначает качественное исследование, "колич" - количественное; "+" - одновременное проведение исследования, "=>" - последовательное; большие буквы обозначают главный статус парадигмы, маленькие – подчиненный.

Конечно, этими типологиями не ограничивается все разнообразие исследовательских дизайнов, и их следует рассматривать как возможные ориентиры в планировании ИСТ.
Дизайны ИСТ в оценочных исследованиях .
Согласно типологии дизайнов ИСТ, применяющейся в оценивании, можно выделить два основных типа - компонентный и интегративный. В компонентном дизайне качественные и количественные методы хотя и используются в рамках одного исследования, но по отдельности друг от друга. В интегративном дизайне методы, принадлежащие к различным парадигмам, напротив, используются вместе.
Компонентный тип включает три вида дизайнов: триангуляционный, комплементарный и экспансивный. При триангуляционном дизайне результаты, полученные с помощью одного метода, используются для подтверждения результатов, полученных с помощью других методов. В случае комплементарного дизайна результаты, полученные с помощью основного метода, конкретизируются и дорабатываются на основе результатов, полученных с помощью методов, имеющих второстепенное значение. При использовании экспансивного дизайна применяются различные методы для получения информации относительно различных аспектов оценивания, то есть каждый метод отвечает за специфическую часть информации.
Интегративный тип включает четыре вида дизайнов: итеративный, нестированный, холистский и трансформационный. При итеративном дизайне результаты, полученные с помощью какого-либо метода, подсказывают или направляют к использованию других методов, релевантных в данной ситуации. Нестированный дизайн связан с ситуациями, когда один из методов интегрирован в другой. Холистский дизайн предусматривает совместное интегрированное использование качественных и количественных методов с целью исчерпывающей оценки той или иной программы. При этом обе группы методов имеют эквивалентный статус. Трансформационный дизайн имеет место в том случае, когда различные методы применяются вместе для фиксации ценностных взглядов, которые в последующем используются для реконфигурации диалога, участники которого придерживаются различных идеологических позиций .

Что представляет собой «клиническое исследование»?

Клиническое исследование - научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.

Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.

При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов. Однако анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.

Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.

Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.

Типы клинических исследований

Первый способ классификации клинических исследований - по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.

Обсервационное (наблюдательное) исследование - клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.

Неинтервенционное исследование («исследование без вмешательства») - исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.

Интервенционное исследование - исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).

Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:

  • Профилактические исследования (prevention trials) проводятся, чтобы найти наилучшие способы предупреждения заболеваний у людей, которые никогда ими не страдали, либо предупредить рецидив заболевания у пациентов. В таких исследованиях могут изучаться лекарственные препараты, вакцины, витамины, минералы, изменения в образе жизни.
  • Скрининговые исследования (screening trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ выявления определённых заболеваний или состояний.
  • Диагностические исследования (diagnostic trials) проводятся, чтобы найти наилучший способ диагностики определённого заболевания или состояния.
  • Терапевтические исследования (treatment trials) проводятся, чтобы изучить эффективность и безопасность экспериментальных препаратов, новых комбинаций препаратов или новых методов в хирургии или лучевой терапии.
  • Исследования качества жизни (quality of life trials) проводятся, чтобы изучить способы повышения качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями.
  • Программы расширенного доступа (по исключительным обстоятельствам - compassionate use trials или expanded access) предполагают использование экспериментального препарата у пациентов с серьёзными или угрожающими жизни заболеваниями, которые не могут быть включены в клиническое исследование, поскольку не соответствуют критериям включения. Обычно в такие программы привлекаются пациенты, для лечения заболеваний которых не существует эффективных способов лечения, либо тех, кто испробовал все стандартные, хорошо известные способы лечения, и которым они не помогли.

Дизайн клинических исследований

Дизайн исследования - это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.

Основные типы наблюдательных исследований - когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.

  • В когортном исследовании выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Состояние пациентов в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом, сравниваются. В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, затем составляются когорты, проводится исследование и анализируются полученные данные. В ретроспективном когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают состояние здоровья пациентов с момента начала наблюдения за пациентом по настоящее время.
  • В исследовании «случай-контроль» сравнивают людей с определённым заболеванием с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, чтобы выявить связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием определённых рискогенных факторов.

Существуют и другие типы наблюдательных проектов - например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования.

Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля - плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо - продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).

Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:

  • во-первых, если эффективного способа лечения заболевания не существует,
  • во-вторых, если представлены убедительные научно обоснованные методологические причины использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата и пациенты, получающие плацебо или не получающие никакого лечения, не будут подвергаться риску причинения серьёзного или необратимого ущерба их здоровью.

Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.

Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.

Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные - распределить между группами в равной пропорции.

Протокол клинического исследования

Протокол - это документ, который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.

Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.

Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.

Информированное согласие

Информированное согласие - это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.

Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.

Мощность исследования

Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.

Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, - состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.

Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.

Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.

Фазы клинических исследований

Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.

Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза - это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы - это пострегистрационные исследования.

Фаза I

В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы - установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.

В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.

За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.

Есть различные типы исследований фазы I:

Исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD) - это исследования, в которых небольшому числу пациентов вводится одна-единственная доза исследуемого препарата в течение всего того времени, что они находятся под наблюдением. Если не обнаруживается никаких нежелательных реакций и фармакокинетические данные соответствует ожидаемому уровню безопасности, то доза увеличивается и эту увеличенную дозу получает следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты заранее намеченные уровни фармакокинетической безопасности либо не обнаружатся недопустимые нежелательные реакции (при этом говорят, что достигнута максимально допустимая доза).

Исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD) - это исследования, которые проводятся, чтобы лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику препарата при многократном введении. В ходе таких исследований группа пациентов получает низкие дозы препарата многократно. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей, чтобы оценить, как лекарство ведет себя в человеческом организме. Доза постепенно повышается в следующих группах добровольцев - до заранее определённого уровня.

Фаза II

Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100-500 человек).

Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.

Важная цель этих исследований - определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.

Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.

Фаза IIА - это пробные исследования, спланированные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с определённым заболеванием или синдромом. В задачи исследования может входить определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата в зависимости от характеристик группы пациентов, частоты приёма, дозы и пр.

Фаза IIB - это четко регулируемые исследования, спланированные для определения эффективности и безопасности воздействия препарата на пациентов с конкретным заболеванием. Основной задачей этой фазы является определение оптимального уровня дозирования для проведения III фазы.

В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.

В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.

Фаза III

Исследования фазы III - это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.

Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины - например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.

Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране - свой).

препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия,

обладает лучшей переносимостью при сравнимой с уже известными препаратами,

эффективен в тех случаях, когда лечение уже известными препаратам безуспешно,

экономически более выгоден,

прост в применении,

имеет более удобную лекарственную форму,

обладает синергичным действием при комбинированной терапии, не повышая токсичности.

Фаза IV

Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV - сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.

Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).

Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».

Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.

Деление на фазы - общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах. Например, несмотря на то что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трёх фаз, но при этом все равно иногда обозначаются как исследования фазы I. Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований. Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.

Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.

Дизайн медицинских клинических исследований Понятие дизайн в переводе с английского (design) означает план, проект, набросок, конструкция. Методы качественных и количественных исследований в доказательной медицине. Клинические испытания, определение, классификация. Статистический анализ в доказательной медицине. Уровни доказательств и градации рекомендации результатов клинических исследований

Клиническое испытание — любое проспективное исследование, в котором больные включаются в группу вмешательства или сравнения для определения причинно-следственных связей между медицинским вмешательством и клиническим исходом. Это конечный этап клинического исследования, в котором проверяется истинность нового теоретического знания. Дизайн КИ — способ проведения научного исследования в клинике, т. е. его организация или архитектура.

Тип дизайна КИ — это набор классификационных признаков, которым соответствует: 1) определенные типовые клинические задачи; 2) методы исследования; 3)методы статистической обработки результатов.

Классификация исследований по дизайну Обсервационные исследования (наблюдение)- это исследование, в котором одна или более групп пациентов описываются и наблюдаются по определенным характеристикам, а исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно; Экспериментальные исследования — оцениваются результаты вмешательства (препарат, процедура, лечение и др.), участвуют одна две или более группы. Наблюдается предмет исследования.

1. Обсервационные ↓ Описательные Аналитические ↓ Сообщения о Случай-контроль случаях Когортные 2. Экспериментальные ↓ Клинические испытания

Наиболее важными требованиями, предъявляемыми к медицинским исследованиям Правильная организация (дизайн) исследования и математически обоснованный способ рандомизации. Четко обозначенные и соблюдаемые критерии включения и исключения из исследования. Правильный выбор критериев исхода болезни под влиянием лечения и без него. Место проведения исследования Продолжительносить исследования Корректное использование статистических методов обработки

Общие принципы классического научного исследования. Клинические испытания Контролируемые — Сравнение препарата или процедур с другими препаратами или процедурами -Более распространенные, вероятность выявления различий в лечении больше Неконтролируемые — Опыт применения препарата или процедуры, но без сравнения с другим вариантом лечения -Менее распространено, менее достоверно -Вероятность проведения для сравнения процедур больше, чем для сравнения препарата

Типы клинических вопросов, которые стоят перед врачом при оказании помощи больному Основными категориями клинических вопросов являются: распространенность заболеваний, факторы риска, диагноз, прогноз и эффективность лечения. Отклонение от нормы — Здоров или болен? Диагноз — Насколько точен диагноз? Частота — Насколько часто встречается данное заболевание? Риск — Какие факторы связаны с повышенным риском заболевания?

Прогноз — Каковы последствия заболевания? Лечение — Как изменится течение заболевания при лечении? Профилактика — Существуют ли методы предупреждения болезни у здоровых? Улучшается ли течение заболевания при его раннем распозновании и лечении? Причина — Какие факторы приводят к заболеванию? Стоимость — Сколько стоит лечение данного заболевания?

Типы медицинских исследований Систематические обзоры, мета-анализ Рандомизируемые клинические исследования (РКИ) Когортные исследования Исследование случай-контроль Серии случаев, описание одного случая Исследование ин витро и на животных

Систематизированные обзоры (СО) это научная работа, где объектом исследования служат результаты ряда оригинальных исследований по одной проблеме, т. е. анализируются результаты этих исследований с применением подходов, уменьшающих возможность систематических и случайных ошибок; являются обобщением результатов различных исследований на заданную тему и являются одними из наиболее «читаемых» вариантов научных публикаций, т. к. позволяют быстро и наиболее полно познакомиться с интересующей проблемой. Цель СО – взвешенное и беспристрастное изучение результатов ранее проведенных исследований

Качественный систематический обзор рассмотрены результаты оригинальных исследований по одной проблеме или системе, но не проведен статистический анализ.

Мета-анализ – вершина доказательств и серьезное научное исследование: количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех научных исследований (H. Davies , Crombie I. 1999); количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных для получения суммарных статистических.

Рандомизируемые контролируемые испытания (исследованиия) — РКИ РКИ – в современной медицинской науке являются общепризнанным эталоном научного исследования для оценки клинической эффективности. Рандомизация – это метод, используемый для формирования последовательности случайного отнесения участников испытания к группам (rand – франц. – случай). РКИ — критерии оценки лечения

Структура исследования при РКИ 1. Наличие контрольной группы 2. Ясные критерии отбора (включения и исключения) больных 3. Включение больных в исследование до рандомизации по группам 4. Случайный метод распределения больных по группам (рандомизация) 5. «Слепое» лечение 6. «Слепая» оценка результатов лечения

Структура исследования — представление результатов 7. Информация об осложнениях и побочных эффектах лечения 8. Информация о числе больных, выбывших в ходе эксперимента 9. Адекватный статистический анализ, имеются ссылки на использование статьи, программы и т. д. 10. Информация о размере выявленного эффекта и статистической силе исследования

РКИ – сравнение конечных результатов должно быть проведено в двух группах пациентов: Контрольная группа – лечение не проводится или проводится стандартное, традиционное (обычное) лечение или пациенты получают плацебо; Группа активного лечения – проводится лечение, эффективность которого исследуется.

Плацебо (placebo) – это индифферентное вещество (процедура) для сравнения его действия с эффектами настоящего лекарства или другого вмешательства. В КИ плацебо применяют при использовании слепого метода с тем, чтобы участники не знали, какое лечение им назначено (Мальцев В. , и соавт. , 2001). Технология плацебо-контроля является этичной в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.

Активный контроль – применяется лекарство, являющееся эффективным относительно исследуемого показателя (чаще применяется препарат «золотого стандарта» — хорошо изученный, давно и широко применяемый в практике).

Гомогенность сравниваемых групп — группы пациентов должны быть сопоставимы и однородны по: Клинические особенности заболевания и сопутствующая патология Возраст, пол, расовая принадлежность

Репрезентативность групп Количество пациентов в каждой группе должно быть достаточным для получения статистически достоверных результатов. Распределение пациентов по группам должно происходить рандомизированно, т. е. методом случайной выборки, позволяющим исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования.

Метод ослепления — для минимизации осознанной или неосознанной возможности влияния на результаты исследования со стороны его участников, т. е. чтобы исключить субъективный фактор, в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. blinding).

Виды «ослепления» Простое «слепое» (single — blind) — о принадлежности к определенной группе не знает больной, но знает врач; Двойное «слепое » (doubl — blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной и врач; Тройно е «слепое» (triple — blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной, врач и организаторы (статистистическая обработка) Открытое исследование (open — label) – все участники исследования осведомлены

Результаты РКИ – должны быть практически значимы и информативны: Это может быть осуществлено только при достаточно длительном наблюдении за пациентами и низким числом отказов пациентов от продолжения участия в исследовании (<10%).

Истинные критерии эффективности лечения – Первичные – основные показатели, связанные с жизнедеятельностью больного (смерть от любой причины или основного — исследуемого заболевания, выздоровление от исследуемого заболевания) – Вторичные — улучшение качества жизни, снижение частоты осложнений, облегчение симптомов заболевания – Суррогатные (косвенные), третичные — результаты лабораторных и инструментальных исследований, которые как предполагается, связаны с истинными конечными точками, т. е. с первичными и вторичными.

Рандомизируемые клинические исследования – должны быть использованы объективные критерии конечных результатов: Смертность от данного заболевания Общая смертность Частота развития «больших» осложнений Частота повторных госпитализации Оценка качества жизни

Когортное исследование (когорт-группа) Подбирается группа пациентов на предмет сходного признака, которая будет прослежена в будущем Начинается с предположения фактора риска Группы пациентов: — подвергшиеся воздействию фактора риска -не подвергшиеся воздействию фактора риска Проспективное во времени (в будущем) определение искомых факторов в экспонированной группе Отвечает на вопрос: «Заболеют ли люди (в будущем), если они подверглись воздействию фактора риска? » . В основном, проспективные, но встречаются и ретроспективные. Контроль за обеими группами осуществляется одинаково Оценки исходов Исторические когортные – отбор когорты по историям болезни, а наблюдение в настоящее время.

Исследование случай – контроль Исследование, организовано для выявления связи между каким-либо фактором риска и клиническим исходом. В таком исследовании сравнивается доля участников, испытавших вредное воздействие, в двух группах, в одной из которых развился, а в другой не отмечался изучаемый клинический исход. Основные и контрольные группы относятся к одной и той же популяции риска Основные и контрольные группы должны одинаково подвергаться воздействию Классификация заболевания при t = 0 Воздействие измеряется одинаково в обеих группах Может быть фундаментом новых научных изысканий, теорий

Исследование случай – контроль (ретроспективное): — В начале исследования исход не известен — Случаи: наличие заболевания или исхода — Контроль: отсутствие заболевания или исхода -Отвечает на вопрос: «Что произошло? » -Это продольное или лонгитудиальное исследование

Исследование серии случаев или описательное исследование Описание серии случаев – исследование одного и того же вмешательства у отдельных последовательно включенных больных без группы контроля Например, сосудистый хирург может описать результаты реваскуляризации сонных артерий у 100 больных с ишемией головного мозга Описывается определенное количество интересующих характеристик в наблюдаемых малых группах пациентов Относительно короткий период исследования Не включает никаких исследовательских гипотез Не имеет контрольных групп Предшествует другим исследованиям Этот вид исследования ограничен данными об отдельных больных