De wetenschap van slaap: waarvoor de Nobelprijs voor de geneeskunde werd toegekend. Tik-tak in het Zweeds. Nobelprijs voor circadiaanse ritmes

Nobelprijswinnaars voor fysiologie of geneeskunde 2017 - de Amerikanen Michael Young, Geoffrey Hall en Michael Rosbash - ontvingen prijzen voor "het ontdekken van de moleculaire mechanismen die het circadiane ritme bepalen".

Samen met de redactie van het populairwetenschappelijke portaal "Cherdak" zijn we erachter gekomen wat deze mechanismen zijn, hoe ze werken en waarom de cel moet weten hoe laat het is.

Wat is circadiaans ritme?

Al meer dan vier miljard jaar dat de aarde bestaat, zijn de levensomstandigheden erop voortdurend veranderd. Maar één ding bleef bijna altijd onveranderd: de 24-uurs dag, de verandering van dag en nacht, veroorzaakt door de rotatie van de planeet om zijn as. Gedurende deze periode aards leven aangepast aan zonsondergangen en zonsopgangen en kreeg een eigen interne klok. Veel processen in het lichaam zijn genadeloos ondergeschikt aan deze circadiane (van het Latijn circa - "rond, ongeveer, ongeveer" en sterft - "dag") ritmes: naast slapen en waken zijn dit bijvoorbeeld metabolisme, hormonale niveaus, lichaamstemperatuur en zelfs (indirect) gedrag.

Veel studies tonen aan hoe belangrijk onze natuurlijke "interne klok" is. Zo kan het kunstmatig verlengen van de daglichturen obesitas en aanverwante ziekten (zoals diabetes) veroorzaken. V andere keer Overdag is het lichaam op verschillende manieren vatbaar voor infecties: de biologische klok van dieren beïnvloedt het vermogen van virussen om zich te vermenigvuldigen en zich te verspreiden. Zelfs de perceptie van kleuren kan worden geassocieerd met circadiane ritmes - dit werd aangetoond op het voorbeeld van de jurk, waardoor internet in 2015 bijna kapot ging.

Waarvoor werd de prijs in 2017 precies uitgereikt?

Alexandra Puchkova, senior Onderzoeker laboratorium voor neurobiologie van slaap en waakzaamheid van het Institute of Higher nerveuze activiteit en Neurofysiologie van de Russische Academie van Wetenschappen, zei dat de laureaten van 2017 een "celklok" in fruitvliegen ontdekten. Later ontdekten wetenschappers dat dit klokmechanisme vrij universeel is - op een vergelijkbare manier is de verandering van dag en nacht vastgezet op genetisch niveau en bij andere dieren en mensen.

Voor het eerst werd in de jaren 70 een gen geïdentificeerd dat het circadiane ritme beïnvloedt. Toen noemden wetenschappers het periode . Twee van de winnaars van vandaag, Jeffrey Hall en Michael Rosbash, wisten dit gen in 1984 te isoleren. Vervolgens toonden ze aan dat het PER-eiwit, dat codeert voor het gen, zich 's nachts ophoopt en overdag wordt vernietigd.

"[Winnaars] op fruitvliegjes kwamen erachter dat er één gen is. Toen bleek dat er eigenlijk veel van deze genen zijn, ze reguleren elkaar, en als je ze verandert, dan kan deze periode min of meer 24 uur worden, en als je het breekt, dan [ gen] zal helemaal verdwijnen. En toen ontdekten ze dat een persoon een zeer vergelijkbaar mechanisme heeft ... Ze lieten zien hoe deze hele machine werkt, "legde Alexandra Puchkova uit.

Irina Kurbatova, een onderzoeker aan het Genetica-laboratorium van het Instituut voor Biologie van het Karelische onderzoekscentrum van de Russische Academie van Wetenschappen, is niet verbaasd dat de prijs voor deze werken is toegekend - volgens haar is dit een veelbelovend gebied wetenschappelijk onderzoek direct verband houden met zowel de fundamentele geneeskunde als de medische praktijk.

Wat is het volgende?

Interessant is dat de "klok" die door Hall, Rosbash en Young is gevonden in alle cellen met een kern werkt. Zo grijpen ze in in alle biologische processen waarin een nieuw wetenschapsgebied, de chronobiologie, geïnteresseerd is.

Chronobiologen werken samen met somnologen (slaapspecialisten) en andere wetenschappers om erachter te komen hoe je de heruitlijning van de 'interne klok' kunt beïnvloeden, die bijvoorbeeld optreedt wanneer je naar een andere tijdzone vliegt of de nachtploeg draait. Zoals wetenschappers uitleggen, kan de chemische "klok" in ons lichaam externe signalen waarnemen - voornamelijk licht. Dit betekent dat het met behulp van lichttherapie mogelijk zal zijn om depressie of seizoensgebonden affectieve stoornis te behandelen die wordt veroorzaakt door onnatuurlijk korte daglichturen.

Onder andere ciracadiaanse ritmes regelen het ritme bloeddruk, en als hun werk wordt verstoord, heeft de persoon een verhoogd risico op cardiovasculaire pathologieën.

Dus onderzoek Nobelprijswinnaars in de steek gelaten theoretische basis voor de hele geneeskunde.

MOSKOU, 2 oktober- RIA Novosti, Anna Urmanteva. In Stockholm zijn de namen bekend gemaakt van de winnaars van de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde. Zij waren de wetenschappers die de mechanismen van regulatie van de biologische intracellulaire klok ontdekten - het zijn professor Jeffrey Hall uit New York, Michael Rosebash uit Kansas City en Michael Young uit Miami.

De essentie van hun ontdekking ligt in het feit dat er een verklaring is gevonden voor de ritmes die aanwezig zijn in de organismen van biologische wezens op aarde, ongeacht de verlichting (dag en nacht). Sinds de oudheid hebben vrijwilligers experimenten uitgevoerd die bevestigen dat circadiaanse ritmes bestaan. Onderzoekers gingen lange tijd naar grotten, sloten zichzelf op in bunkers om de hypothese te testen van het bestaan van ritmes van waken en slapen in die omstandigheden waarin het lichaam geen informatie heeft over daglichturen, evenals over eventuele geluiden. Het bleek dat hoewel de dag volgens verschillende bronnen wordt uitgerekt van 25 tot 27 uur, een persoon blijft leven met zijn "dagachtige" ritmes, daarom praten ze over "circadiaan" - de gelijkenis van een dag (het woord komt van het Latijnse circa - "ongeveer" en sterft - "dag").

Op planten werden de eerste dergelijke experimenten uitgevoerd in 1729: de Franse astronoom Jean-Jacques d'Ortois de Mairan plaatste een heliotroop in een donkere kamer en merkte op dat de bladeren op dezelfde manier opkomen en vallen als in het licht.

Sindsdien zijn soortgelijke experimenten vele malen herhaald en hebben wetenschappers er volledig van overtuigd dat iedereen circadiane ritmes heeft, inclusief eencellige organismen en cellen in cultuur. Het is duidelijk dat deze ritmes synchroon lopen met de rotatie van de aarde.

Wetenschappers bieden behandeling voor jetlagWetenschappers hebben ontdekt dat de VIP-moleculen in de hersenen: een groot aantal ervoor zorgen dat iemands biologische klok niet goed werkt, waardoor hij twee keer zo snel went aan de verandering van dag en nacht. In de toekomst hopen de onderzoekers de hersenen te "leren" om zelf te produceren grote hoeveelheid VIP op bepaalde signalen.

In hun studies zijn chronobiologen heel ver gegaan, ze hebben experimenten opgezet om een enkele cel te extraheren en de individuele ritmes ervan te analyseren. Het bleek dat een kleine cel buiten het lichaam blijft leven en zijn activiteit correleert met gevestigde bioritmen. Bovendien zal de activiteit van een cel uit het menselijke "uilen"-lichaam verschillen van de activiteit van een cel uit een "leeuwerik".

hoogleraren Amerikaanse universiteiten Jeffrey Hall, Michael Rosebash en Michael Young begrepen het mechanisme van circadiaanse ritmes en identificeerden genen die dit proces reguleren.

In 1990 ontdekten Michael Rozbash en collega's de rol van een van de genen in circadiane ritmes in Drosophila (fruitvlieg). Het gen, periode (per) genaamd, reguleerde de aanmaak van het PER-eiwit, waarvan het niveau in het lichaam dag en nacht fluctueerde, en de fluctuaties hielden aan wanneer Drosophila in het donker werd bewaard.

Regeling van activering van de "klokgenen" Per en Cry in de cel. Een eiwitcomplex activeert genen die de productie van andere eiwitmoleculen activeren die de activiteit van dit complex blokkeren

Periodieke afname van de eiwitconcentratie werd uitgevoerd met behulp van het mechanisme van negatieve feedback: hoe meer de concentratie toenam, hoe minder eiwit werd gesynthetiseerd. Wetenschappers hebben deze genen ook opzettelijk veranderd, waardoor twee mutaties zijn ontstaan. Bij de eerste mutatie werd de periode van veranderingen in de eiwitconcentratie korter, bij de tweede langer. Dat wil zeggen, de "biologische klok" van Drosophila-vliegen met deze mutaties begon te haasten of achter te blijven. Overeenkomstige veranderingen in de PER-eiwitconcentratie correleerden met het niveau van Motorische activiteit in Drosophila.

In het laboratorium van Rosebash en Hall werden twee andere Drosophila-genen onderzocht die verband houden met circadiane ritmes, cyclus en klok. In de toekomst werd de studie van de genetische basis van circadiaanse ritmes voortgezet. Als resultaat werd een model van transcriptionele-translationele oscillatie gevormd, dat wil zeggen ritmisch veranderende genexpressie.

Als we het over een persoon hebben, bleek dat de oorzaken van het syndroom van vroeg in slaap vallen of laat wakker worden ook in de genen te vinden zijn. De "boosdoener" van vroeg in slaap vallen kan een mutatie in het hPer2-gen zijn (hier is h van mens - "mens"), en later in slaap vallen wordt geassocieerd met het veranderde hPer3-gen.

Hoe worden gezonde cellen gereguleerd? De zonnestralen starten het proces. De centrale klok van het lichaam begint te werken, bevindt zich in de hersenen en bestaat uit twee hoofdelementen: de suprachiasmatische kernen (SCN) van de hypothalamus en de pijnappelklier. De suprachiasmatische kernen zijn in staat om een autonoom circadiaans ritme van elektrische activiteit te handhaven en dit op te leggen aan de intracellulaire klok.

Het leven op aarde volgt het ritme dat de rotatie van de planeet om zichzelf en rond de zon bepaalt. De meeste levende organismen hebben interne "klokken" - mechanismen waarmee ze in overeenstemming met dit ritme kunnen leven. Hall, Rosbash en Young keken in de kooi en zagen hoe de biologische klok werkte.

Drosophila-vliegen dienden als modelorganismen. Genetici wisten het gen te berekenen dat het levensritme van insecten regelt. Het bleek dat het codeert voor een eiwit dat zich 's nachts in cellen ophoopt en overdag langzaam wordt gebruikt. Later werden er nog meer eiwitten ontdekt die betrokken zijn bij de regulatie van circadiane ritmen. Voor biologen is het inmiddels duidelijk dat het mechanisme dat de dagelijkse routine regelt voor alle levende organismen hetzelfde is, van plant tot mens. Dit mechanisme regelt de activiteit, hormoonspiegels, lichaamstemperatuur en metabolisme, die variëren met het tijdstip van de dag. Sinds de ontdekkingen van Hall, Rosbash en Young zijn er veel gegevens verschenen over hoe scherpe of constante afwijkingen in de manier van leven van de gegeven "biologische klok" gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid.

Het eerste bewijs dat levende wezens een "gevoel voor tijd" hebben, verscheen in de 18e eeuw: toen toonde de Franse natuuronderzoeker Jean-Jacques d'Hortu de Meran aan dat mimosa 's ochtends bloemen blijft openen en' s avonds sluit, zelfs wanneer in het donker. de hele dag lang... Nader onderzoek heeft uitgewezen dat niet alleen planten de tijd van de dag voelen. maar ook dieren, inclusief mensen. De periodieke verandering in fysiologische indicatoren en gedrag gedurende de dag werd circadiaanse ritmes genoemd - van lat. ongeveer- cirkel en overlijdt- dag.

In de jaren 70 van de vorige eeuw vonden Seymour Bentzer en zijn leerling Ronald Konopka een gen dat de circadiane ritmes in fruitvliegjes regelt, en dwong de menstruatie af. In 1984 isoleerden Jeffrey Hall en Michael Rosbash van de Brandelis University in Boston en Michael Young van de Rockefeller University in New York het gen punt uit, en toen ontdekten Hall en Rosbash wat het eiwit dat erin codeert, PER, doet - en het hoopt zich 's nachts op in de cel en wordt de hele dag doorgebracht, dus je kunt het tijdstip van de dag beoordelen aan de hand van zijn concentratie.

Dit systeem, zoals Hall en Rosbash suggereerden, reguleert zichzelf: het PER-eiwit blokkeert de activiteit van het periode-gen, dus de eiwitsynthese stopt zodra er teveel van is, en hervat als het eiwit wordt verbruikt. Het bleef alleen om de vraag te beantwoorden hoe het eiwit de celkern binnenkomt - immers alleen daar kan het de activiteit van het gen beïnvloeden.

In 1994 ontdekte Young een tweede belangrijk gen voor circadiaanse ritmes, het tijdloze gen, dat codeert voor een TIM-eiwit dat het PER-eiwit helpt het kernmembraan te passeren en het periode-gen te blokkeren. een ander gen dubbele tijd, bleek verantwoordelijk te zijn voor het DBT-eiwit, dat de accumulatie van het PER-eiwit vertraagt, zodat de cyclus van synthese en pauzes ertussen 24 uur duurt. In de daaropvolgende jaren werden veel andere genen en eiwitten ontdekt - delen van het delicate mechanisme van de "biologische klok", inclusief die waarmee u "de pijlen kunt draaien" - eiwitten waarvan de activiteit afhangt van verlichting.

Circadiane ritmes regelen verschillende aspecten van het leven van ons lichaam, ook op genetisch niveau: sommige genen zijn 's nachts actiever, andere overdag. De ontdekkingen van de laureaten van 2017 hebben de biologie van circadiaanse ritmes uitgebreid tot een enorm Wetenschappelijke discipline; er worden elk jaar tientallen geschreven wetenschappelijke werken over hoe de "biologische klok" is gerangschikt in verschillende soorten, waaronder een persoon.

Dus voor die mensen die aan wetenschap doen of erover praten en schrijven, is de belangrijkste week van het jaar aangebroken. Traditioneel maakt het Nobelcomité in de eerste week van oktober de Nobelprijswinnaars bekend. En traditioneel zijn wij de eersten die de laureaten van de prijs in fysiologie of geneeskunde erkennen (ja, om de een of andere reden veranderde deze unie in de Russische taal in een "en", maar terecht - het een of het ander).

In 2017 verraste het Karolinska Institute, dat deze prijzen uitreikt, iedereen. Het is geen geheim dat veel experts en instanties met de profetieën en voorspellingen van de laureaten naar buiten komen. Dit jaar zijn de voorspellingen voor het eerst gedaan door het bureau Clarivate Analytics, een spin-off van het bureau Thomson Reyters. Op het gebied van geneeskunde voorspelden ze een overwinning voor Lewis Cantley voor de ontdekking van een eiwit dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van kanker en diabetes, Karl Friston voor neuroimaging-technieken, en echtgenoten Yuan Chan en Patrick Moore voor de ontdekking van het herpesvirus dat het Kaposi-sarcoom veroorzaakt.

Maar onverwacht voor iedereen werd de prijs in ontvangst genomen door drie Amerikanen (wat helemaal niet onverwacht is) voor de ontdekking van de moleculaire mechanismen van circadiaanse ritmen - de interne moleculaire klokken van mensen, dieren en planten. Ja, eer, bijna alle levende wezens. Hetzelfde dat bioritme wordt genoemd.

Wat ontdekten Michael Young van de Rockefeller University in New York, Michael Rosbash van Brandace University en Jeffrey Hall van de University of Maine?

Laten we om te beginnen zeggen dat ze GEEN circadiaanse ritmes hebben ontdekt (van het Latijnse circa - cirkel en diem - dag). De eerste hints hiervan verschenen in de oudheid (en het is niet verwonderlijk dat we allemaal overdag wakker zijn en 's nachts slapen). Het gen dat verantwoordelijk is voor het werk van de interne klok wordt ook niet ontdekt door onze helden. Deze reeks experimenten werd uitgevoerd op fruitvliegen door Seymour Benzer en Ronald Konopka. Ze konden gemuteerde vliegen vinden waarbij de duur van circadiane ritmes niet 24 uur was, zoals bij degenen die in de natuur leven (of zoals bij mensen), maar 19 of 29 uur, of helemaal geen circadiane ritmes werden waargenomen. Zij waren het die het periode-gen ontdekten, dat de ritmes "regeert". Maar helaas, Benzer stierf in 2007, Konopka - in 2015, zonder zijn Nobelprijs te hebben ontvangen. In de wetenschap is dat vaak het geval.

Dus het periode-gen zelf, of PER, codeert voor het PER-eiwit, dat het orkest van circadiane ritmes leidt. Maar hoe doet hij dat, en hoe komt het cyclische karakter van alle processen tot stand? Hall en Rosbash stelden een hypothese voor volgens welke het PER-eiwit de celkern binnendringt en het werk van zijn eigen gen blokkeert (zoals we ons herinneren zijn genen slechts instructies voor het samenstellen van een eiwit. Eén gen - één eiwit). Maar hoe gebeurt dit? Jeffrey Hall en Michael Rosbash toonden aan dat het PER-eiwit zich 's nachts ophoopt in de celkern en gedurende de dag wordt geconsumeerd, maar ze begrepen niet hoe het daar komt. En toen kwam de derde laureaat, Michael Young, te hulp. In 1994 ontdekte hij een ander gen, tijdloos, dat ook codeert voor een eiwit, TIM. Het was Young die aantoonde dat PER alleen in de celkern kan komen door te combineren met het TIM-eiwit.

Dus, om de eerste ontdekking samen te vatten: wanneer het periode-gen actief is, wordt het zogenaamde messenger-RNA van het PER-eiwit geproduceerd in de kern, volgens welk het eiwit in het ribosoom zal worden geproduceerd, zoals in een patroon. Dit boodschapper-RNA komt vrij uit de kern in het cytoplasma en wordt de sjabloon voor de productie van het PER-eiwit. Dan is de lus gesloten: het PER-eiwit hoopt zich op in de celkern wanneer de periode-genactiviteit wordt geblokkeerd. Toen ontdekte Young een ander gen, doubletime - "double time", dat codeert voor het eiwit DBT, dat de accumulatie van het PER-eiwit kan "afstemmen" en in de tijd verschuiven. Hierdoor kunnen we ons aanpassen aan de verandering in de tijdzone en de lengte van de dag en nacht. Maar - als we heel snel van dag naar nacht veranderen, houdt de eekhoorn het straalvliegtuig niet bij en treedt er een jetlag op.

Opgemerkt moet worden dat de prijs van 2017 de eerste prijs in 117 jaar is die iets te maken heeft met de slaap-waakcyclus. Naast de ontdekking van Benzer en Konopka, hebben ook andere onderzoekers van circadiaanse ritmes en slaapprocessen, zoals een van de grondleggers van de chronobiologie Patricia DeCorsy, de ontdekker van de "snelle" slaapfase, Eugene Azerinsky, een van de grondleggers van de somnologie Nathaniel Kleitman ... de beslissing van het Nobelcomité is belangrijk voor iedereen die op dit gebied werkt.